АНТАГОНИСТЫ ПОЛОВЫХ ГОРМОНОВ Антиандрогены

НИЛУТАМИД (Nilutamid)

Синонимы: Анандрон.

Фармакологическое действие. Оказывает антиандрогенное (противоположное действию мужских половых гормонов) действие, обусловленное блокадой рецепторов андрогенов (мужских половых гормонов). Является нестероидным соединением, не влияет на рецепторы других стероидов, не проявляет других гормональных или антигормональных свойств. При сочетании с хирургической или медикаментозной кастрацией (подавлением лекарственными средствами гормональной функции половых желез) отмечается выраженный периферический антиандрогенный эффект, проявляющийся подавлением действия повышенных концентраций тестостерона (гормона).

Показания к применению. Метастазирующий рак (сопровождающийся появлением новых опухолей в других органах и тканях вследствие переноса раковых клеток с кровью или лимфой из первичной опухоли) предстательной железы при наличии или отсутствии местного процесса, в комбинации с хирургической или фармакологической кастрацией.

Способ применения и дозы. Лечение нилутамидом следует начинать непосредственно после хирургической или фармакологической кастрации. Для лечения доза составляет 300 мг/день на протяжении 4 недель. Поддерживающая терапия - 150 мг/день.

Лечение следует прекратить при наличии симптомов поражения интерстиция (соединительной ткани) легких, необъяснимых абдоминальных болях (болях в области живота), признаках желтухи и увеличении уровня трансаминаз (ферментов) сыворотки крови в 3 раза по сравнению с нормой; при снижении уровня гемоглобина.

Побочное действие. Нарушение аккомодации (нарушение зрительного восприятия); интерстициальный легочный синдром (поражение соединительной ткани легких); антабусэффект (непереносимость алкоголя), умеренное снижение гемоглобина; рвота.

Противопоказания. Выраженное нарушение функции печени, выраженная анемия (снижение содержания гемоглобина в крови). Во время применения препарата необходимо воздерживаться от употребления алкоголя и вождения транспорта.

Форма выпуска. Таблетки по 0,05 г и 0,1 г в упаковках по 20, 40 или 60 штук.

Условия хранения. Список Б. В защищенном от света месте.

ФЛУТАМИД (Flutamide)

Синонимы: Флуцином, Флюцином, Цебатрол, Дрогенил, Эуфлекс, Эулексин, Фугерел, Фулфорел, Гибитрон, Норекс и др.

Фармакологическое действие. Препарат блокирует связывание андрогенов (мужских половых гормонов), в частности, дигидротестостерона (мужского полового гормона) клеточными рецепторами и препятствует проявлению биологических эффектов андрогенов в андрогено-чувствительных опухолях (опухолях, поддающихся лечению мужскими половыми гормонами), в том числе в клетках опухоли предстательной железы.

Показания к применению. Паллиативное (улучшающее состояние больного, но не влияющее на непосредственную причину заболевания) лечение рака предстательной железы с метастазами (появлением новых опухолей в других органах и тканях вследствие переноса раковых клеток с кровью или лимфой из первичной опухоли) у больных, которым ренее не назначалось какого-либо лечения, или для лечения больных, у которых не получен адекватный эффект при гормонотерапии или развилась к ней резистентность (устойчивость). Применяют в виде монотерапии (лечения одним препаратом) с или без орхиэктомии (удаления яичек) или в комбинации с другими препаратами.

Способ применения и дозы. Назначают внутрь в виде таблеток (по 0,25 г) по 1 таблетке 3 раза в день. Препарат при приеме внутрь быстро всасывается. Период полувыведения составляет 5-6 ч. В основном выводится почками .в виде метаболитов (продуктов обмена). Лечение проводят длительно.

В процессе лечения необходимо периодически исследовать функцию печени. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата лицам, страдающим заболеваниями сердечно-сосудистой системы.

Препарат применяют также для дифференциальной диагностики (выяснения истинных причин, вызвавших заболевание) гипогонадизма (состояния, характеризующегося слабым развитием половых органов и незначительным уровнем образования половых гормонов) у мужчин. С этой целью назначают по 10 мг/кг в сутки в 3 приема в течение 3 суток с исследованием экскреции (выделения) гонадотропинов (гормонов гипофиза, стимулирующих активность половых желез).

Побочное действие. Препарат обычно хорошо переносится. При длительном применении возможны гинекомастия (увеличение молочных желез у мужчин), болевые ощущения в молочных железах. Задержка жидкости. Редко -тромбоэмболия {закупорка сосуда сгустком крови), нарушение функции желудочно-кишечного тракта и печени, почек, бессонница, подкожные кровоизлияния, волчаночно-подобный синдром (появление на коже коричнево-красных бугорков тестовидной консистенции, напоминающих туберкулезное поражение кожи), головная боль. В отдельных случаях возможно небольшое увеличение концентрации метгемоглобина (производного гемоглобина, неспособного переносить кислород), носящее преходящий характер.

Противопоказания. Применение флутамида противопоказано при тяжелых заболеваниях печени, почек, щитовидной железы.

Форма выпуска. Таблетки по 0,25 г.

Условия хранения. Список Б. При комнатной температуре.

ЦИПРОТЕРОН (Cyproterone)

Синонимы: Андрокур, Андрокурдепо, Ципроцеторонаиетат.

Фармакологическое действие. Оказывает антиандрогенное (противоположное действию мужских половых гормонов) действие, обусловленное блокадой рецепторов андрогенов (участков клеточных мембран /оболочек/, взаимодействующих с мужскими половыми гормонами). Ципротерон сходен по химическому строению с мужским половым гормоном тестостероном и другими природными андрогенами, обладает способностью конкурентно связываться с тканевыми рецепторами этих гормонов в органахмишенях, к числу которых относятся яички, предстательная железа и др. В связи с этим препарат уменьшает или устраняет эффекты андрогенов, в том числе связанные с избыточной продукцией мужских половых гормонов. Обладает прогестагенной активностью (гестагеноподобным действием: гестагены - женские половые гормоны, вырабатываемые желтым телом яичника и корой надпочечников, вызывают изменения в эндометрии /внутреннем слое матки/, подготавливая его к имплантации /внедрению/ оплодотворенной яйцеклетки, обеспечивают нормальное протекание беременности, снижают сократимость матки, особенно беременной, стимулируют развитие молокообразующих отделов молочных желез), проявляет контрацептивное (противозачаточное) действие у женщин.

Показания к применению. Иноперабельная (неподлежащая хирургическому лечению) карцинома (рак) предстательной железы.

Способ применения и дозы. При неоперабельной карциноме предстательной железы после орхиэктомии (удаления яичков) назначают по 2 таблетки 1-2 раза в день. Если операция не проводилась, назначают по 2 таблетке 2-3 раза в день. Внутримышечно при карциноме предстательной железы после орхиэктомии вводят по 3 мл (1 ампула) каждые 14 дней. При сохраненной ткани яичка препарат используют в дозе 3 мл (1 ампула) 1 раз в неделю, вводя его глубоко внутримышечно. В обоих случаях при улучшении состояния пациентов или наступлении ремиссии (отсутствии или уменьшении признаков заболевания), не следует снижать дозу препарата либо прекращать лечение. Продолжительность терапии определяется индивидуально и составляет в среднем около 6 мес.

В период лечения необходим тщательный контроль функции печени, коры надпочечников и картины крови; у больных сахарным диабетом - контроль уровня глюкозы в крови.

Побочное действие. Изменение массы тела, беспокойство, депрессия (состояние подавленности), усталость, ухудшение способности концетрировать внимание. Подавление сперматогенеза (процесса образования мужских половых клеток -сперматозоидов), гинекомастия (увеличение молочных желез у мужчин). В отдельных случаях при применении высоких доз препарата - тяжелые нарушения функции печени.

Противопоказания. Заболевания (в том числе опухоли, если они не вызваны метастазами /распространением рака в другие ткани и органы вследствие переноса раковых клеток с кровью или лимфой из первичного очага/

карциномы предстательной железы), синдром Дубина-Джонсона (наследственное заболевание печени, характеризующееся умеренным повышением содержания в крови билирубина) и Ротора (наследственное заболевание печени, характеризующееся умеренным повышением содержания в крови связанного билирубина); кахексия (крайняя степень истощения) - если она не связана с карциномой предстательной железы; тяжелые формы депрессии; тромбоэмболии (закупорка сосуда сгустком крови), в том числе в анамнезе (истории болезни); тяжелый сахарный диабет с поражениями сосудов; серповидноклеточная анемия (наследственное заболевание, характеризующееся повышенным распадом эритроцитов, имеющих серповидную форму, и наличием в них функционально неполноценного гемоглобина /переносчика кмслорда/).

Форма выпуска. Таблетки по 0,05 г ципротерон ацетата в упаковке по 20 и 50 штук. Раствор для инъекций (1 мл - 0,1 г ципротерон ацетата) в ампулах по 3 мл в упаковке по 3 штуки.

Условия хранения. Список Б. В сухом месте.

Антиэстрогены

ТАМОКСИФЕН (Tamoxifenum)

Синонимы: Зитазониум, Тамоксифер цитрат, Нолвадекс, Тамаксин, Тамофен, Тамоплекс, Цитофен, Нолтам, Валодекс, Земид, Тамифен и др.

Фармакологическое действие. Механизм антиэстрогенного (препятствующего образованию или действию женских половых гормонов) действия тамоксифена объясняется его способностью конкурентно связываться с эстрогенными рецепторами (участками клеточной оболочки, с которыми взаимодействуют женские половые гормоны) в органах-мишенях и препятствовать таким образом образованию эстрогенрецепторного комплекса с эндогенным лигандом (взаимодействующим с рецепторами биологическим веществом, вырабатываемым в организме) - 17-бета-эстрадиолом.

Показания к применению. Как противоопухолевое средство тамоксифен применяют при раке молочной железы у женщин в постменопаузальном периоде (состоянии организма после климактерического периода характеризующемся снижением функции женских половых желез и обратным развитием половых органов); при раке эндометрия (внутренней оболочки матки), а также при ановуляторном бесплодии (бесплодии, обусловленном отсутствием созревания яйцеклеток в яичниках)

Способ применения и дозы. Назначают внутрь в виде таблеток. При раке молочной железы принимают по 20-40 мг 1-2 раза в день; при раке эндометрия - по 30-40 мг 1-2 раза в день; при ановуляторном бесплодии по 10 мг 2 раза в день в течение 4 дней подряд, начиная со 2-го дня менструации. При последующих 4-дневных циклах можно увеличивать дозы до 20-40 мг 2 раза в день.

Побочное действие. Возможные побочные явления: желудочно-кишечные расстройства, головокружение, кожная сыпь, гиперкальциемия (увеличение содержания кальция в крови), тромбоцитопения (уменьшение содержания тромбоцитов в крови). Может отмечаться умеренная метроррагия (маточные кровотечения); в этом случае уменьшают дозу. Отмечено также развитие тромбозов (образования сгустка крови в сосуде). При больших дозах могут наблюдаться изменения в сетчатке глаза.

Противопоказания. Препарат противопоказан при беременности.

Форма выпуска. Таблетки по 0,01 г (10 мг); 0,02 г (20 мг); 0,04 г (40 мг).

Условия хранения. В защищенном от света месте при комнатной температуре.

ТОРЕМИФЕН (Toremifene)

Синонимы: Фарестон.

Фармакологическое действие. По структуре весьма близок к тамоксифену. Также является антиэстрогенным (препятствующим образованию или действию женских половых гормонов) препаратом.

Показания к применению. Применяют при раке молочной железы в постменопаузальном периоде (состоянии организма после климактерического периода, характеризующемся снижением функции женских половых желез и обратным развитием половых органов).

Способ применения и дозы. Обычная доза 0,06 г (60 мг) ежедневно, при необходимости -до 240 мг в день (2 раза по 120 мг). В больших дозах иногда эффективен при . недостаточном эффекте гормональных и цитостатических (препятствующих росту клеток) препаратов.

Побочное действие. Тошнота, потливость, головокружение, чувство жара. В начале лечения, особенно у больных с метастазами (распространением опухолевого процесса вследствие переноса с кровью или лимфой опухолевых клеток из первичного очага) в кости - гиперкальциемия (повышение содержания кальция в крови).

Противопоказания. Беременность, кормление грудью. При одновременном назначении с препаратами, уменьшающими выделение кальция почками, например, тиазидными диуретиками, повышается риск развития гиперкальциемии.

Противопоказания. Беременность и кормление грудью.

Форма выпуска. Таблетки по 0,02 г (20 мг) и 0,06 г (60 мг).

Условия хранения. При комнатной температуре.

ИНГИБИТОРЫ СИНТЕЗА ГОРМОНОВ

Препараты, влияющие на синтез гонадотропинов (гормонов гипофиза, стимулирующе активность половых желез)

ГОЗЕРЕЛИН (Goserelin)

Синонимы: Золадекс.

Фармакологическое действие. Гозерелин является синтетическим аналогом природного ЛГРГ (гонадотропин-рилизинг гормона). При постоянном применении препарат ингибирует (подавляет) выделение гипофизом лютеинизирующего (вызывающего образование желтого тела в яичнике) гормона, что ведет к снижению концентраций тестостерона (мужского полового гормона) в сыворотке крови у мужчин и концентраций эстрадиола (женского полового гормона) в сыворотке крови у женщин.

В начальной стадии курса лечения гозерелин, подобно другим агонистам лютеинизирующего гормона, может вызвать временное увеличение концентрации тестостерона в сыворотке крови у мужчин и эстрадиола - у женшин.

У мужчин примерно к 21 дню после первой инъекции концентрации тестостерона снижаются до кастрационньгх уровней (уровень гормона, который наблюдается у пациентов с удаленными половыми железами) и продолжаются оставаться сниженными при постоянном лечении, проводимом каждые 28 дней. У большинства больных при этом наблюдается регресс (обратное развитие) опухоли предстательной железы и симптоматическое улучшение (улучшение состояния).

У женщин концентрации эстрадиола в сыворотке крови снижаются также примерно к 21 дню после первой инъекции и при постоянном лечении, проводимом каждые 28 дней, остаются сниженными до уровней, сопоставимых с теми, которые наблюдаются у женщин в постклимактерическом периоде. Этот эффект связан с положительной ответной реакцией гормональнозависимых форм рака, молочной железы, эндометриоза (появившихся в различных органах участков ткани, сходных по строению с внутренней оболочой матки, и подвергающихся циклическим изменениям соответственно менструальному циклу) и фибром (доброкачественных опухолей, развивающихся из соединительной ткани) матки.

При лечении эндометриоза гозерелин уменьшает выраженность симптомов, включая боль, и уменьшает размеры и количество эндометриальных поражений. При лечении фибром гозерелин, используемый в качестве вспомогательного средства при оперативных вмешательствах, сокращает области поражения, уменьшает кровопотери при операции, улучшает гематологический статус (показатели состояния крови) больных.

Гозерелин обладает почти полной биологической доступностью. Введение препаратадепо каждые 4 недели обеспечивает поддержание эффективных концентраций. Кумуляции (накопления) в тканях при этом не происходит. Период полувыведения из сыворотки крови составляет 2-4 ч.

Показания к применению. Лечение рака предстательной железы, чувствительного к гормональному воздействию; лечение чувствительного к гормональному воздействию рака молочной железы у женшин в предклимактеричбском и климактерическом периодах; эндометриоз; фибромы матки (в качестве вспомогательного средства в комплексе с хирургическим лечением).

Способ применения и дозы. Препарат (3,6 г) вводят подкожно в переднюю брюшную стенку каждые 28 дней. При необходимости можно провести местное обезболивание.

Больным с почечной или печеночной недостаточностью, а также больным пожилого возраста коррекции дозы не требуется.

У пациенток детородного возраста следует исключить возможную беременность до начала лечения препаратом. Во время терапии следует пользоваться негормональными методами предупреждения беременности до тех пор, пока не возобновятся менструации.

Побочное действие. У больных, леченных гозерелином, отмечались случаи появления кожной сыпи, как правило, незначительной, и ее регрессия (обратное развитие) часто происходила без отмены терапии.

У мужчин отмечены “приливы” и снижение потенции, что редко требует отмены терапии. Опухание и болезненность грудных желез наблюдались редко. На первоначальной стадии больные раком предстательной железы могут испытывать временное усиление боли в костях, в этом случае можно оказать симптоматическую помошь. Отмечались отдельные случаи мочеточниковой непроходимости и сдавливания спинного мозга.

У женщин отмечены “приливы”, повышенное потоотделение и изменение полового влечения, что редко требует отмены терапии. Иногда отмечались головные боли, смена настроений, включая депрессию (состояние подавленности), и сухость слизистой оболочки влагалища. Изменение размера молочных желез отмечалось редко. На первоначальной стадии больные раком молочной железы могут испытывать временное усиление признаков и симптомов болезни, в этом случае можно провести симптоматическое лечение. В редких случаях после начала терапии у больных с костными метастазами (появлением новых опухолей в костной ткани вследствие переноса раковых клеток с кровью или лимфой из первичной

опухоли) имело место возникновение гиперкалышемии (повышение содержания кальция в крови).

У некоторых женщин в редких случаях во время лечения гозерелином может иметь место наступление менопаузы (прекращение менструаций). После отмены терапии возобновления менструаций не происходит.

Применение агонистов гонадотропинрилизинг гормона у женщин может стать причиной деминерализации (уменьшения содержания минеральных составных частей /особенно, кальция/) костных тканей. После отмены терапии возможно частичное восстановление плотности костной ткани.

Противопоказания. Беременность, кормление грудью, детский возраст.

Препарат следует назначать с осторожностью пациентам-мужчинам, заведомо подверженным риску возникновения мочеточниковой непроходимости или сдавливания спинного мозга. У этой категории больных следует проводить систематический мониторинг (контроль) в течение первого месяца терапии. В случае возникновения сдавливания спинного мозга или почечной недостаточности, обусловленной мочеточниковой непроходимостью, следует назначить стандартное для данных осложнений лечение.

В настоящее время отсутствуют клинические данные относительно эффектов лечения препаратом доброкачественных гинекологических заболеваний в течение периодов времени, превышающих 6 месяцев.

Препарат не следует назначать беременным женщинам, поскольку теоретически существует риск аборта или аномалии плода при применении агонистов ЛГРГ в период беременности.

Форма выпуска. Препарат в форме стерильного, цилиндрической формы, белокремового цвета депо в комплекте с шприиевым аппликатором разовой дозы. В шприцевом аппликаторе разовой дозы препарата имеются: зажим, предотвращающий случайный выход депопрепарата; прозрачное окошко для проверки наличия депопрепарата перед подкожным введением; специальная игла, изготовленная таким образом, что ощущения дискомфорта в больных в момент введения препарата снижаются.

Условия хранения. Список Б. В защищенном от света месте.

ЛЕЙПРОРЕЛИН (Leuprorelin)

Синонимы: юпрон депо.

Фармакологическое действие. Синтетический аналог гонадотропин-рилизинг гормона. В начале применения препарата происходит повышение секреции гонадотропных гормонов гипофиза (гормонов гипофиза, стимулирующих активность половых желез). При систематическом применении препарата возникает десенситизация рецепторов (уменьшение числа образований на поверхности клеток гипофиза, реагирующих на гонадтропин-рилизинг гормон) и уменьшение секреции гонадотропинов (гормонов гипофиза, стимулирующих активность половых желез) и половых гормонов.

Данный эффект является обратимым и после прекращения применения препарата физиологическая секреция гормонов восстанавливается.

Внутримышечная инъекция суспензии препарата приводит к формированию внутримышечного депо лекарственного препарата, что позволяет поддерживать эффективную концентрацию препарата в течение месяца. При введении 7,7 мг препарата у мужчин регистрируется первоначально резкое увеличение концентрации препарата в плазме крови, затем уровень его в плазме стабилизируется (0,80 нг/мл) с последующим медленным снижением в течение нескольких недель. Биодоступность препарата около 90%.

Показания к применению. При эндометриозе (появлении в различных органах участков ткани, сходных по строению с внутренней оболочой матки, и подвергающихся циклическим изменениям соответственно менструальному циклу) для уменьшения болевого синдрома и регрессии (обратного развития) внутриматочных патологических изменений; паллиативное (ослабляющее проявление болезни, но не устраняющее ее причину) лечение рака простаты в качестве альтернативного средства, когда орхиэктомия (хирургическое удаление яичек) или применение эстрогенов (женских половых гормонов) неприемлемы для лечения конкретного пациента.

Способ применения и дозы. Инъекцию препарата делают 1 раз в месяц. Доза препарата устанавливается индивидуально в каждом конкретном случае.

В случае сохранения менструальной функции в период лечения препаратом, необходимо поставить в известность лечащего врача.

Рекомендуемая продолжительность курса не более 6 месяцев.

Во время приема препарата в целях контрацепции следует использовать негормональные противозачаточные средства. В случае наступления беременности лечение необходимо прекратить.

Побочное действие. При лечении лейпрорелином могут наблюдаться симптомы, характерные для пациентов со сниженной секрецией эстрогена. После завершения лечения уровень эстрогена постепенно достигает нормальных величин.

Индуцированный гипоэстрогенный статус (снижение под действием препарата уровня эстрогенов в организме) приводит к снижению плотности костной ткани в процессе лечения. При 6-месячном курсе лечения данные изменения выражены незначительно.

Противопоказания. Повышенная чувствительность к гонадотропинрилизинг гормону и его аналогам; маточные кровотечения недиагностированного генеза (неустановленной причины); беременность, кормление грудью.

Курение и регулярное потребление алкоголя увеличивают риск возникновения остеопороза (нарушения питания костной ткани, сопровождающегося увеличением ее ломкости).

Форма выпуска. Гранулят для приготовления суспензии в ампулах по 0,00375 г и 0,0075 г в комплекте с ампулами растворителя.

Условия хранения. Список Б. В защищенном от света месте.

Ингибиторы синтеза лютеинизирующего (вызывающего образование желтого тела в яичнике) гормона

БУСЕРЕЛИН (Buserelin)

Синонимы: упрефакт.

Фармакологическое действие. Подавляет образование лютеинизируюшего (вызывающего образование желтого тела в яичнике) гормона и, соответственно, синтез тестостерона (образование мужского полового гормона). Концентрация тестостерона при непрерывном применении препарата в течение 14-21 дней уменьшается до уровня, характерного для состояния орхиэктомии (после хирургического удаления яичек). Препарат вызывает фармакологическую кастрацию (состояние, аналогичное удалению половых желез). Бусерелин хорошо всасывается через слизистую оболочку носа, создавая в плазме крови достаточно высокие концентрации.

Показания к применению. Рак предстательной железы, в случаях, когда показано ингибирование (подавление) продукции гормона в семенниках.

Способ применения и дозы. Начало супрессивной (в данном случае подавляющей выделение, лютеинизирующего гормона) терапии: в течение 7 дней проводятся подкожные инъекции по 0,5 мл 3 раза в день через 8 ч. Это соответствует суточной дозе бусерелина, составляющей 0,0015 г. Продолжение супрессивной терапии: на 8-ой день лечения осуществляется переход на интраназальное (в нос) введение препарата. Суточная доза составляет 0,0012 г бусерелина, что соответствует 12 дозам аэрозоля, распределенным на протяжении суток. Перед завтраком 2 дозы аэрозоля (в левую и правую ноздри), после завтрака - 2 дозы; перед обедом и после обеда - по 2 дозы; перед ужином и после ужина - по 2 дозы, что составит 12 доз аэрозоля в сутки.

Необходимо следить, чтобы больной не прекращал самовольно прием препарата и не проводил изменения в дозировании. При длительной терапии рекомендуется использовать лекарственную форму препарата в виде аэрозоля. При подтвержденных гормонозависимых опухолях предстательной железы подавление образования гормона с помощью бусерелина можно проводить на протяжении всей жизни больного.

Побочное действие. Возможны диспепсические явления (расстройства пищеварения), приливы. Редко - гинекомастия (увеличение молочных желез у мужчин),

снижение либидо (полового влечения), в единичных случаях -тромбозы (образование сгустка крови в кровеносных сосудах).

Противопоказания. Повышенная чувствительность к препарату.

Форма выпуска. Раствор для инъекций (1 мл препарата содержит 0,00105 г бусерелина ацетата и бензиловый спирт в качестве консервирующего агента) во флаконах. Упаковка содержит 2 флакона многократного отбора доз по 5,5 мл в каждом, что достаточно для 7-дневного курса лечения (21 инъекция). Бусерелин для интраназального применения во флаконах. Содержимое флакона соответствует примерно 100 дозам аэрозоля. Одна доза аэрозоля содержит 0,00105 г бусерелина ацетата.

Условия хранения. Список Б. Аэрозоль - вдали от огня и источников высоких температур.

МЕГЕСТРОЛ (Megestrol)

Синонимы: егейс.

Фармакологическое действие. Оказывает противоопухолевое действие, которое связывают с антилютенизируюшим (препятствующим образованию желтого тела в яичнике) эффектом препарата, реализующимся через гипофиз.

Показания к применению. Паллиативное (ослабляющее проявление болезни, но не устраняющее ее причину) лечение поздних стадий карциномы (рака) молочной железы или эндометрия (внутреннего слоя матки), т. е. рецидивирующая (повторяющаяся) неоперабельная (не поддающаяся хирургическому лечению) или метастазируюшая (с появлением новых опухолей в других органах и тканях вследствие переноса раковых клеток с кровью или лимфой из первичной опухоли) форма заболевания.

Способ применения и дозы. Рак молочной железы: 160 мг/день (по 40 мг 4 раза в день). Карцинома эндометрия: 40-320 мг/день, кратность приема 4 раза. Для решения вопроса об эффективности действия достаточным периодом считается, по крайней мере, 2 месяца непрерывного лечения.

Побочное действие. Прибавка в весе. Редко - тромбофлебит (воспаление стенки вен с их закупоркой), тромбоэмболия (закупорка сосуда сгустком крови) легочной

артерии, алопеция (полное или частичное выпадение волос), тошнота и рвота, отеки, прорывные маточные кровотечения, одышка, гиперемия (покраснение) в месте опухоли, гипергликемия (повышенное содержание сахара в крови), сыпь.

Противопоказания. Повышенная чувствительность к препарату.

Форма выпуска. Таблетки, содержащие по 0,04 г мегестрола ацетата, в упаковке по 100 штук.

Условия хранения. Список Б. В защищенном от света месте.

Ингибиторы биосинтеза гормонов надпочечника

АМИНОГЛЮТЕТИМИД (Aminoglutethimide)

Синонимы: момит, Ориметен, Цитадрсн, Элиптен.

Фармакологическое действие. Ингибируст синтез (подавляет образование) кортикостероидов (гормонов) в надпочечниках. Эффективно угнетает синтез кортизона, в меньшей степени - синтез других надпочечниковых стероидов (тестостерона, дигидротестостерона, андростендиона и т. д.) Также оказывает выраженное угнетающее действие на процесс превращения в различных органах и тканях андрогенов (мужских половых гормонов) в эстрогены (женские половые гормоны, вызывающие развитие женских половых органов, вторичных половых признаков, а также способствующих пролиферации /разрастанию/ эндометрия - внутреннего слоя матки).

Показания к применению. Рак молочной железы с метастазами (распространением ракового процесса в другие органы и ткани в результате проникновения в них с кровью или лимфой опухолевых клеток из первичной опухоли в грудной железе) в период постменопаузы (состояния организма после климактерического периода, характеризующегося снижением функции женских половых желез и обратным развитием половых органов) или овариэктомии (после удаления яичников), особенно с эстрогенрецептор-положительными опухолями. Гиперкоритицизм (общее название группы синдромов, обусловленных избыточным содержанием в крови кортикостероидов - гормонов коры надпочечников): синдром Иценко-Кушинга (ожирение, сопровождающееся снижением половой функции, повышением ломкости костей вследствие усиленного выделения адренокортикотропного гормона гипофиза); гиперплазия (разрастание) коры надпочечников; аденома (доброкачественная опухоль) коры надпочечников (в том числе в до- и послеоперационном периоде, а также при неоперабельных случаях), карцинома (рак) коры надпочечников, эктопическая продукция АКТГ (адренокортикотропного гормона).

Способ применения и дозы. При раке молочной железы назначают в начальной дозе по 125 мг 2 раза в сутки; каждую неделю дозу увеличивают на 250 мг до максимально переносимой дозы, не превышая при этом 1 г в сутки. В качестве заместительной терапии (введения в организм вещества, естественное образование которого снижено или прекращено) назначают гидрокортизон в суточной дозе 30 мг (20 мг утром и 10 мг после обеда или вечером) или кортизона ацетат в суточной дозе 37,5 мг (25 мг утром и 12,5 мг после обеда). При синдроме Ииенко-Кушинга, аденоме коры надпочечников назначают по 250 мг препарата 2-3 раза в сутки. При карийоне коры надпочечников -по 250 мг 2-4 раза в сутки. При синдроме эктопической продукции АХТГ - по 250 мг 4-7 раз в сутки. При гиперальдостеронизме (заболевании, вызванном усиленной продукцией альдостерона - гормона коры надпочечников) - по 250 мг 3-6 раз в сутки.

В процессе лечения следует регулярно контролировать артериальное давление, функцию щитовидной железы и картину перефической крови (клеточный состав крови). В случае развития гипотирсоза (пониженной функции щитовидной железы) следует назначать заместительную терапию гормонами щитовидной железы. В начале лечения следует избегать выполнения работ, требующих быстрой психомоторной реакции. В период лечения следует предохраняться от беременности негормональными противозачаточными средствами. При синдроме Иценко-Кушинга необходим регулярный контроль за уровнем кортизона в плазме крови для коррекции назначаемых доз аминоглютетимида.

Побочное действие. Редко - спутанность сознания, летаргия (болезненное состояние, характеризующееся угнетением всех проявлений жизнедеятельности: обездвиженностью, ослаблением или отсутствием реакции на внешние раздражители, снижением обмена вещества и т. д.) -эти явления проходят, как правило, через 6-8 недель лечения. При применении высоких доз возможны атаксия (нарушение движения), тошнота, диарея (понос). Возможны также аллергические реакции - кожная сыпь, лихорадка (резкое повышение температуры тела); угнетение кроветворения: лейкопения (понижение уровня лейкоцитов в крови), агранулоцитоз (резкое снижение числа гранулоцитов в крови), тромбоцитопения (уменьшение числа тромбоцитов в крови), паниитопения (уменьшение содержания в крови всех ферменных элементов эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов и т.д.); угнетение функции щитовидной железы; холестаз (застой желчи в желчевыводящих протоках).

Противопоказания. Повышенная чувствительность к аминоглютетимиду в анамнезе (истории болезни). Индуцируемая порфирия (нарушение обмена пигментов, входящих в состав гемоглобина). Беременность.

Форма выпуска. Таблетки по 0,25 г.

Условия хранения. Список Б. В сухом, защищенном от света месте.

ХЛОДИТАН (Chloditanum)

Синонимы: тотан, Хлордитан, Лизодрен, Ортопара-ДДД.

Фармакологическое действие. Препарат является ингибитором функции коры надпочечников: подавляет секрецию кортикостероидов (выделение гормонов коры надпочечников), может вызывать деструктивные изменения (изменения структуры) нормальной и опухолевой ткани коры надпочечников.

Показания к применению. Применяют при неоперабельных опухолях (раке, не поддающемся хирургическому лечению) коры надпочечников (кортикостеромах), сопровождающихся усиленным образованием кортикостероидов, а также после хирургического удаления кортикостером при повышенном уровне глюкокортикоидов (гормонов коры надпочечников, регулирующих углеводный и белковый обмен) в организме. Применяют также в качестве профилактического средства после удаления кортикостером при отсутствии видимых метастазов (новых опухолей, появившихся в других органах и тканях в результате переноса раковых клеток с кровью или лимфой из первичной опухоли) и сохраняющемся высоком уровне глюкокортикоидов в организме. Также показан в случае необходимости подавления избыточной секреции глюкокортикоидов при болезни Иценко-Кушинга (ожирении, сопровождающемся снижением половой функции, повышением ломкости костей вследствие усиленного выделения адренокортикотропного гормона гипофиза) в сочетании с операцией или без нее.

Способ применения и дозы. Назначают внутрь, начиная с 2-3 г в сутки в первые 2-3 дня, затем из расчета 0,1 г/кг в сутки. Суточную дозу дают в 3 приема через 15-20 мин

после еды. Лечение проводят под контролем содержания кортикостероидов в крови или моче; определения производят не реже 1 раза в 10-14 дней. Средняя курсовая доза - 200-300 г. После приема каждых 80-100 г допускается перерыв 2-3 дня. Общую дозу на курс и длительность лечения уточняют в процессе лечения в зависимости от эффективности и переносимости препарата.

При необходимости уменьшают дозу или отменяют препарат. Для улучшения переносимости рекомендуется прием витаминов.

Побочное действие. При применении хлодитана возможны тошнота, понижение аппетита, головная боль, сонливость, головокружение, мышечный тремор (дрожание), чувство опьянения, редко - нарушения зрения, сыпь, гематурия (кровь в моче).

Противопоказания. Беременность.

Форма выпуска. Таблетки по 0,5 г в упаковке по 100 штук.

Условия хранения. В сухом, защищенном от света месте.

ФЕРМЕНТЫ, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

L-АСПАРАГИНАЗА (Asparaginasum)

Синонимы: Краснитин, Лейназа.

Фармакологическое действие. L-Аспарагиназа обладает антилейкемической (направленной на лечение рака крови) активностью. Полагают, что противоопухолевый эффект связан со способностью фермента аспарагиназы (L-acna-рагинаминогидролазы) нарушать метаболизм (обмен) аминокислоты аспарагина, необходимой лейкозным клеткам (раковым клеткам крови) для их развития. В первую очередь дефицит аспарагина влияет на клеточные мембраны.

Показания к применению. Применяют L-аспарагиназу самостоятельно или в комбинации с другими лекарственными средствами при остром лимфобластном лейкозе (раке крови, при котором источником опухолевого процесса являются лимфобласты /клетки костного мозга, из которых образуются лимфоциты/, которые в большом количестве выявляются в кровеносном русле); лимфо-саркоме (злокачественной опухоли, возникающей из незрелых лимфоидных клеток) и ретикулосаркоме (злокачественной опухоли, возникающей из рыхлой быстрорастущей соединительной ткани).

Так как по механизму действия аспарагиназа отличается от других противоопухолевых препаратов, то в некоторых случаях она эффективна при безрезультатном применении других противоопухолевых средств.

Способ применения и дозы. Раствор L-аспарагиназы вводят внутривенно струйно или в виде медленной инфузии. Для струйного введения разводят содержимое флакона с препаратом в 20-40 мл, а для капельного введения (в течение 30-40 мин) - в 150 мл изотонического раствора натрия хлорида.

Разовая доза для взрослых и детей составляет 200-300 МЕ/кг. Курсовая доза для взрослых - 300 000-400 000 ME; для детей дозу уменьшают соответственно массе тела. Препарат вводят ежедневно в течение 28-30 дней. Если на 3-й неделе улучшения не наступает, то терапию L-аспарагиназой у данного больного следует считать малоперспективной.

При всех формах острых лейкозов и генерализованных формах гематосарком с бластозом в периферической крови и костном мозге (распространенных /далеко зашедших/ формах злокачественной опухоли костного мозга с резким увеличением в крови и тканях костного мозга клеток, из которых развиваются форменные элементы крови /эритроциты, лимфоциты, лейкоциты и т. д./) препарат назначают независимо от показателей периферической крови. В остальных случаях лечение начинают при количестве лейкоцитов в периферической крови не менее 3"10⁹/л, а тромбоцитов - 100><10⁹/л.

При лечении L-аспарагиназой необходимо не реже 1 раза в неделю исследовать содержание в крови холестерина, общего белка, белковых фракций, трансаминазы, щелочной фосфатазы и др. При резких изменениях этих показателей применение препарата прекращают. Следует также отменить препарат при уровне протромбина ниже 60%, концентрации фибриногена ниже 3 г/л и увеличении времени кровотечения. Перед началом лечения аспарагиназой необходимо произвести пробу на отсутствие повышенной чувствительности к препарату: для этого растворяют 10 ЕД в 0,1 мл дистиллированной воды и вводят внутрикожно на латеральной (наружной) поверхности плеча. Рядом вводят такое же количество изотонического раствора натрия хлорида. Если диаметр папулы (бесполостного образования, выступающего над поверхностью кожи) не превышает 1 см, то лечение L-аспарагиназой можно проводить.

Побочное действие. Применение препарата может сопровождаться побочными явлениями: повышением температуры тела, тошнотой, рвотой, потерей аппетита, головной болью, аллергическими реакциями, нарушением функций печени и поджелудочной железы; при длительном применении возможны уменьшение в крови уровня фибриногена (одного из факторов свертываемости крови) и склонность к геморрагиям (кровотечениям).

Противопоказания. Применение L-аспарагиназы противопоказано при беременности и заболеваниях печени, почек, поджелудочной железы и центральной нервной системы с нарушением их функций.

Фррма выпуска. Во флаконах, содержащих по 3000 и 10 000 ME L-аспарагиназы для инъекций.

Условия хранения. Список Б. При температуре не выше +10 °С.

ИНГИБИТОРЫ ФЕРМЕНТОВ, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

МЕГА-ПОГЛЮКАР (Mega-poglucar)

Фармакологическое действие. Ингибитор фермента мочевой бета-глюкуронидазы. Ингибирует фермент на 85-90% в течении 2 суток. Препятствует малигнизации (раковому перерождению) слизистой оболочки мочевыводя-ших путей, тормозит пролиферацию (увеличение числа) клеток.

Показания к применению. Профилактика эпителиальных опухолей (опухолей слизистой оболочки) мочевого пузыря: рецидивов (повторного появления) после операции, в очагах эндемических нефропатий (заболеваний почек неясной причины, встречающихся у жителей определенных регионов); у лиц с профессиональной вредностью.

Способ применения и дозы. Назначают по 15 г на один прием 2 раза в неделю с равными интервалами. Принимают утром, независимо от приема пиши. Для приготовления питьевого раствора во флакон добавляют 160 мл кипяченой воды комнатной температуры. На один прием необходимо 50 мл (2,5 колпачка до отметки 20 мл) полученного раствора. Для профилактики рецидивов опухоли после операции принимают постоянно.

Побочное действие. Возможна диарея (понос) в первые дни приема.

Противопоказания. Не установлены.

Форма выпуска. Сухое вещество (1,4-лактон-В-сахарная кислота и сополимер винилпирролидона с винилами-ном в соотношении 1 : 2) для приготовления раствора для

приема внутрь по 60 г во флаконах емкостью 250 мл, снабженных дозирующим колпачком.

Условия хранения. Список Б. В сухом, защищенном от

света месте.

ИНТЕРФЕРОНЫ, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Смотри также интерферон альфа-2А, интерферон-бета, реаферон.

ИНТЕРФЕРОНАЛЬФА (Interferon alfa)

Синонимы: Эгиферон.

Фармакологическое действие. Человеческий лейкоцитарный альфа-интерферон (низкомолекулярный белок, подавляющий размножение вирусов). Оказывает противовирусное, иммуномодуляторное (влияющее на защитные свойства организма) и антипролиферативное (направленное на уменьшение числа клеток какой-либо ткани) действие. Оказывает терапевтический эффект при некоторых вирусных заболеваниях и лейкозах (злокачественных опухолях, возникающих из кроветворных клеток и поражающих костный мозг /рак крови/).

Показания к применению. Волосатоклеточный лейкоз (вид злокачественной опухоли костного мозга), вирусный гепатит В, вирусный активный гепатит С, первичный (эссенциальный) и вторичный тромбоцитоз (резкое увеличение содержания тромбоцитов в крови), переходная форма хронического гранулоцитарного лейкоза (вид злокачественной опухоли костного мозга) и миелофиброза (замещение костного мозга соединительной тканью), множественная миелома (болезнь кроветворных органов).

Способ применения и дозы. Дозы и режим применения препарата определяются показаниями к применению. При волосатоклеточном лейкозе назначают в начале по 1 млн. ME в день 5 раз в неделю в течение 2 недель, затем по 1 млн. ME 3 раза в неделю. После улучшения дозы могут быть снижены до 3 млн. ME в неделю. При вирусном гепатите В назначают по 1-3 млн. ME в день, в дальнейшем постепенно снижают дозу в течение 12 недель. При вирусном гепатите С назначают по 1-3 млн. ME в день 3 раза в неделю, при уменьшении активности SGOT до 100 дозу можно уменьшить. Продолжительность лечения - 6 мес. При первичном и вторичном тромбоцитозе назначают в начале лечение по 2 млн. ME в день 5 дней в неделю в течение 4-5 недель. Если число тромбоцитов через 2 недели не уменьшится, дозу увеличивают до 3 млн. ME в день, если эффект не наступает к концу третьей недели, дозу повы-шюат до 6 млн. ME в день. При переходной фазе хронического гранулоцитарного лейкоза и миелофиброза назначают по 1-3 млн. ME в день по специальной схеме, при множественной миеломе - по 1 млн. ME через день в комбинации с цитостатиками (веществами, подавляющими деление клеток) и кортикостероидами (гормонами коры надпочечников и их синтетическими аналогами) не менее 2-х месяцев.

Раствор препарата приготовляется непосредственно перед инъекцией.

Побочное действие. Грипподобные симптомы, редко - потеря аппетита, тошнота, рвота, слабость, депрессия (состояние подавленности), зуд кожи, парестезии (чувство онемения в конечностях). Возможна гранулоцитопения (уменьшение содержания гранулоцитов в крови), тромбоцитопения (уменьшение числа тромбоцитов в крови).

Противопоказания. Повышенная чувствительность к интерферонам, почечная недостаточность, острый инфаркт миокарда, паренхиматозная или сосудистая декомпенсация печени (тяжелое заболевание печени вследствие изменения ее ткани и сосудов).

Форма выпуска. Сухое вещество в ампулах по 1 000 000 ME в упаковке с приложением дистиллированной воды в ампулах по 1 мл.

Условия хранения. Список Б. В прохладном, защищенном от света месте.

ИНТЕРФЕРОН АЛЬФА 2-С ДЛЯ ОНКОЛОГИИ (Interferon alfa 2-е)

Синонимы: Берофор для онокологии.

Фармакологическое действие. Противоопухолевое средство. Рекомбинантный (полученный методом генной инженерии) интерферон альфа-2-с препятствует репликации (размножению) вируса и ингибирует пролиферацию (Подавляет увеличение числа клеток) большого спектра опухолевых клеток. Препарат обладает иммуно-регуляторным (регулирующим защитные силы организма) действием.

Показания к применению. Волосатоклеточный лейкоз (вид опухоли костного мозга); папилломатоз (множественные доброкачественные опухоли) гортани; метастазирующая (с распространением опухоли в другие ткани и органы организма) меланома (злокачественная опухоль, развивающаяся из клеток, содержащих пигмент); почечная карцинома (рак); хронический миелолейкоз (рак крови, при котором источником опухолевого процесса являются гранулоцитарные клетки /клетки костного мозга, из которых развиваются форменные элементы крови - лейкоциты/); саркома Капощи (заболевание сосудистого русла кожи, характеризующееся новообразованием сосудов, их выбуханием и разрастанием); карцинома мочевого пузыря; хронический активный гепатит (воспаление ткани печени); опоясывающий лишай (болезнь, вызываемая вирусом ветряной оспы, проявляющаяся появлением пузырьковой сыпи по ходу отдельных нервов).

Способ применения и дозы. При волосатоклеточном лейкозе препарат вводят ежедневно внутримышечно в течение 4-12 недель по 15 мкг. Затем в той же дозе препарат вводят 2тЗ раза в неделю. Продолжительность лечения определяется индивидуально. При папилломато-зе гортани ежедневно вводят дозу препарата 30 мкг. Инъекции препарата делают ежедневно в течение 6 недель, а затем 3 раза в неделю. При неэффективности • терапии на 2-4 неделе лечения дозу препарата можно удвоить.

Между курсом интерферона альфа-2-с и введением гаммаглобулинов перерыв должен составлять минимум 3 недели. Действие препарата может быть ингибировано (подавлено) ацетилсалициловой кислотой. Одновременно с интерфероном альфа-2-с собой осторожностью назначают наркотические анальгетики, снотворные и седативные (успокаивающие) средства.

Побочное действие. Грипподобное состояние, лейкопения (снижение уровня лейкоцитов в крови), тромбоцитопения (уменьшение числа тромбоцитов в крови), атония (потеря тонуса) кишечника, понос, стоматит (воспаление слизистой обочки полости рта), сухость во рту, насморк, кашель, гипергликемия (повышенное содержание сахара в крови), судороги. При применении высоких доз препарата - чувство страха, выпадение волос, парестезия (чувство онемения в конечностях), гинекомастия (увеличение молочных желез у мужчин), депрессия (состояние подавленности), полинейропатия (поражение периферических нервов, сопровожаюшееся нарушениями движения, чувствительности, мышечной слабостью), аллергические реакции в виде кожных проявлений, гипотензия (пониженное артериальное давление), импотенция (половое бессилие), транзиторное повышение трансаминаз (ферментов) печени.

Форма выпуска. Сухое вещество для инъекций во флаконах в упаковке по 5 штук. Один флакон содержит 6 или

15 мкг интерферона альфа-2-с, стабилизированного человеческим сывороточным альбумином.

Условия хранения. Список Б. В прохладном, защищенном от света месте.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ДЛЯ КОРРЕКЦИИ ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ

ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ ПРЕПАРАТОВ

АНТИДОТЫ (ПРОТИВОЯНИЯ) АНТАГОНИСТОВ ФОЛИЕВОЙ КИСЛОТЫ (МЕТОТРЕКСАТА)

КАЛЬЦИЯ ФОЛИНАТ (Calcii folinas)

Синонимы: ейковорин, Цитроворуфактор, Хемифолин, Ледерфолин, Рескуфолин, Тонофолин и др.

Фармакологическое действие. Кальциевая соль фолиновой кислоты является антидотом (противоядием) по отношению к лекарственным средствамантагонистам (веществам противоположного действия) фолиевой кислоты. В частности, препарат предупреждает и/или ослабляет побочные эффекты противоопухолевого препарата метотрексата, угнетающего процессы кроветворения. Кальция фолинат способствует восстановлению метаболизма (обмена в организме) фолатов, предотвращает повреждение клеток костного мозга, защищает гемопоэз (кроветворение в клетках костного мозга) и позволяет использовать метотрексат в необходимых для химиотерапии опухолей высоких дозах.

Показания к применению. Применяют как антидот метотрексата для предупреждения возможного токсического действия повышенных, высоких и сверхвысоких доз, а также при развившихся от обычных доз метотрексата токсических проявлениях: язвенно-некротический стоматит (воспаление слизистой оболочки полости рта с образованием язв и омертвением ткани), энтеропатии (нарушение функций тонкого кишечника) и др.

Способ применения и дозы. Применяют внутримышечно или внутривенно струйно. Перед употреблением препарат растворяют в 1-2 мл изотонического раствора натрия хлорида. Раствор пригоден к применению в течение 12 ч при хранении его в прохладном месте (не выше +8 °С).

При терапии метотрексатом в повышенных дозах (1-5 г) кальция фолинат вводят в разовой дозе от 3 до 10 мг/м², при высоких дозах метотрексата (10-20 г) - в разовой дозе от 10 до 20 мг/м². Начинают инъекции через 6-18 ч, но не позднее 24 ч после инфузии метотрексата, затем с 6-часовыми интервалами в течение 48-72 ч. Всего на курс лечения 10-12 доз (от 30 до 360 мг).

Для купирования (снятия) выраженных токсических реакций от применения метотрексата (рвота, повышение температуры и др.) рекомендуется вводить раствор кальция фолината внутривенно, при этом следует увеличить разовую дозу в 2-3 раза, а интервалы между введениями кальция фолината сократить до 3 ч.

В случае развития токсических явлений при использовании обычных доз метотрексата кальция фолинат рекомендуется вводить в дозе 5-10 мг/м² с 3-часовыми интервалами до исчезновения проявлений токсичности.

Побочное действие. При применении кальция фолината в высоких дозах могут наблюдаться аллергические реакции.

Противопоказания. Пернициозная и другие В12-дефе-цитные анемии (снижение содержания гемоглобина в крови, связанное с нехваткой витамина Вп).

Форма выпуска. Лиофилизированный (высушенный путем замораживания под вакуумом) кальция фолинат для инъекций в ампулах, содержащих по 3,24 мг (0,00324 г) или 32,4 мг (0,00324 г) в упаковке по 5 штук с приложением 5 ампул с 2 мл изотонического раствора натрия хлорида.

Условия хранения. Список Б. В защищенном от света месте при температуре не выше +25 °С.

Поделитесь этой записью или добавьте в закладки